生物全降解药物支架植入小型猪冠状动脉：安全性及组织相容性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.34.004

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (34): 5429-5433.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.34.004

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生物全降解药物支架植入小型猪冠状动脉：安全性及组织相容性

卢钊¹，蒋学俊¹，冯高科¹，郑晓新¹，李君¹，秦超师¹，顾为望²，王群³，许清如³，黄奕梅³，陈就好³

¹武汉大学人民医院心内科，湖北省武汉市 430060；²南方医科大学实验动物中心，广东省广州市 510515；³东莞市太平人民医院，广东省东莞市 523905

修回日期:2014-07-12 出版日期:2014-08-20 发布日期:2014-08-20
通讯作者: 蒋学俊，主任医师，教授，武汉大学人民医院心内科，湖北省武汉市 430060
作者简介:卢钊，男，1987年生，河南省许昌市人，汉族，武汉大学在读硕士，主要从事医学生物材料的研发。

Safety and histocompatibility of a novel biogradable stent implanted into the coronary artery in a porcine model

Lu Zhao¹, Jiang Xue-jun¹, Feng Gao-ke¹, Zheng Xiao-xin¹, Li Jun¹, Qin Chao-shi¹, Gu Wei-wang², Wang Qun³, Xu Qing-ru³, Huang Yi-mei³, Chen Jiu-hao³

¹Department of Cardiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China; ²Department of Laboratory Animal Center, Southern Medical University, Guangzhou 510515, Guangdong Province, China; ³Cardiovascular Division, Taiping Renmin Hospital, Dongguan 523905, Guangdong Province, China

Revised:2014-07-12 Online:2014-08-20 Published:2014-08-20
Contact: Jiang Xue-jun, Chief physician, Professor, Department of Cardiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China
About author:Lu Zhao, Studying for master’s degree, Department of Cardiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Hubei Province, China

摘要/Abstract

摘要：

背景：为解决聚左旋乳酸支架支撑力不足、代谢的酸性产物容易导致血管局部无菌性炎症等缺点，本课题组设计出新型支架，在聚左旋乳酸基础上融入无定型磷酸钙纳米颗粒。

目的：评价新型生物全降解支架聚左旋乳酸/无定型磷酸钙纳米颗粒的安全性及组织相容性。

方法：取16头健康西藏小型猪，随机选取左前降支、左回旋支或右冠状动脉支相同管腔大小的血管段，植入新型生物全降解支架1枚，于植入前、植入后1个月取股动脉血标本，行血液学检测。植入1，6个月后，复查冠状动脉造影后对支架段标本行苏木精-伊红染色，观察支架血管损伤、炎症及内皮化程度。

结果与结论：支架植入前后血常规、血生化指标无明显变化。支架植入1，6个月后，冠状动脉造影提示冠状动脉通畅，无血栓形成，支架段血管与周围组织界限清楚，无组织粘连、坏死、贴壁不良等异常表现。与支架植入1个月时比较，植入6个月后的炎症积分降低(P < 0.05)、内皮化积分增加(P < 0.05)，植入部位损伤积分无明显变化；并且支架周围未见心肌梗死灶及炎性细胞浸润。结果表明新型生物全降解支架具有良好的安全性及组织相容性。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 材料相容性, 新型生物全降解支架, 冠状动脉, 组织相容性, 安全性, 无定型磷酸钙, 猪

Abstract:

BACKGROUND: In order to solve the problems of poly-l-lactic acid (PLLA) stents, such as poor support, acidic metabolites, we researched a novel biogradable stent-PLLA/amorphous calcium plosphate (ACP).

OBJECTIVE: To discuss the safety and histocompatibility of the novel biogradable stent-PLLA/ACP stent implanted in the coronary artery in a porcine model.

METHODS: Sixteen novel biogradable stents were randomly implanted into the coronary arteries, left anterior descending branch, left circumflex artery or right coronary artery of sixteen healthy Tibet miniature pigs. The blood routine and blood biochemistry were measured pre-operation and at 1 month after operation. The coronary blood vessels where the stent was implanted were examined by hematoxylin-eosin staining at 1 and 6 months after operation.

RESULTS AND CONCLUSION: Compared with pre-operation, the post-operation indicators of the blood routine and blood biochemistry were of no significant difference. Coronary angiography revealed coronary artery patency and no thrombosis, the vascular stent segments exhibited clear boundaries with the surrounding tissue, with no tissue adhesion, necrosis, and adherence abnormalities. The results of hematoxylin-eosin staining showed that there was no significant difference in vascular injury integral between 1 month after operation and 6 months after operation. However, 6 months after operation, the scores of the inflammation were lower (P < 0.05), and the scores of the endothelialization were increased (P < 0.05). There was no myocardial infarction and inflammatory cell infiltration around the stent. These results suggest that the novel biodegradable stent has good safety and histocompatibility.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: coronary vessels, calcium phosphates, histocompatibility

中图分类号:

R318

卢钊，蒋学俊，冯高科，郑晓新，李君，秦超师，顾为望，王群，许清如，黄奕梅，陈就好. 生物全降解药物支架植入小型猪冠状动脉：安全性及组织相容性[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(34): 5429-5433.

Lu Zhao, Jiang Xue-jun, Feng Gao-ke, Zheng Xiao-xin, Li Jun, Qin Chao-shi, Gu Wei-wang, Wang Qun, Xu Qing-ru, Huang Yi-mei, Chen Jiu-hao. Safety and histocompatibility of a novel biogradable stent implanted into the coronary artery in a porcine model[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(34): 5429-5433.

图/表（结果） 3

2.1 实验动物一般情况 16头猪在手术结束停药后约 38 min平稳苏醒，无不良反应，精神状态良好，马上恢复自主呼吸和自主行动。在6个月观察期间，所有实验猪手术伤口无渗血及感染，生活习性、饮食、体质量无明显异常。

2.2 冠状动脉造影结果 所有实验猪在支架植入后均健康存活，共成功植入16枚支架。支架植入后即刻及1个月、6个月复查血管造影示各相关动脉均通畅，无支架内血栓、移位及其他并发症，见图2。

2.3 血液学检测结果 分别在支架植入前和植入后1个月取实验动物股动脉血行血常规、血生化检测，结果显示不同观察终点的各指标之间比较差异均无显著性意义，见表1。

2.4 支架植入及组织形态学观察 支架植入1，6个月时取出的全部血管标本，镜检示管腔通畅、未见血栓形成；支架段血管与周围组织界限清楚，无组织粘连、坏死、贴壁不良等异常表现(图3A，B)。与植入1个月相比，6个月植入支架部分血管损伤评分无明显变化(0.80±0.84，0.67±0.71，P > 0.05)，但可见炎症积分降低(1.05±0.04，1.65±0.50，P < 0.05)，内皮化积分增加(2.96±0.04，2.00±0.58，P < 0.05)。光镜下镜下观察支架植入1，6个月心肌组织切片，心肌细胞结构和形态完整，未见梗死灶及炎性细胞浸润(图3C，D)。

2.5 免疫组织化学检测结果以免疫组织化学方法检测核因子κB阳性细胞数，阳性细胞主要分布在血管内皮及内膜的细胞核内，呈棕黄色颗粒。光镜观察下，可见支架植入6个月支架血管标本中阳性细胞数较支架植入1个月时明显降低，见图4。

参考文献

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引言

材料方法

设计：对比观察动物实验。

时间及地点：于2013年6月至2014年11月在东莞市太平人民医院导管室完成。

材料：

实验动物：12-20月龄健康西藏小型猪16头，体质量25-30 kg，雌雄不拘，购于南方医科大学实验动物中心，使用许可证号SYXK(粤)2012-0123。实验前将小型猪单笼饲养1周以上，术前5 d开始每天口服氯吡格雷75 mg和拜阿司匹林肠溶片0.3 g，至术后1个月改为每天氯吡格雷 75 mg和拜阿司匹林肠溶片0.1 g，直至观察终点。动物喂养及实验过程遵照武汉大学人民医院动物伦理委员会相关规定执行。

实验方法：

支架制备：实验采用的新型生物全降解支架由东莞天天向上医疗科技有限公司提供，支架规格为直径3.0 mm×长度13.0 mm，以聚左旋乳酸和无定型磷酸钙纳米颗粒按一定比例混合构建支架本体材料，将混合有特定剂量抗增殖药物紫杉醇的聚乳酸-羟基乙酸聚合物涂层涂于支架材料表面构成该新型支架，见图1。

支架植入：取16头健康西藏小型猪，全麻后经右股动脉行左右冠状动脉造影。随机选取左前降支或右冠状动脉血管中较为平直的血管段作为支架植入部位。沿导丝送入6FJR3.5指引导管至相应冠状动脉，应用高压球囊扩以10-14个大气压(1个大气压=101.325 kPa)扩张20-25 s，一二次进行支架释放。支架植入后再次行冠状动脉造影，无血管夹层及血栓形成、心肌梗死溶栓(TIMI)实验3级为手术成功。

血液学检查：分别在支架植入前和植入后1个月取实验动物股动脉血行血常规及血生化检测。

苏木精-伊红染色：在支架植入1个月复查冠状动脉造影后处死12头，支架植入6个月复查冠状动脉造影后处死4头，取出心脏时保留部分升主动脉，以40 g/L多聚甲醛 100 mm Hg加压灌注30 min，分离出支架段冠状动脉，石蜡包埋，并迅速采集支架远端冠状动脉旁供血范围内的心肌，约10 g，浸泡入40 g/L多聚甲醛溶液中固定。冠状动脉石蜡包块行硬组织切片机切片，苏木精-伊红染色。

光镜下观察血栓形成情况：以肉眼及光学显微镜下观察支架附壁处是否有血栓形成。内皮修复情况：每个标本取最窄处一张切片，苏木精-伊红染色处理后，以内皮化积分评估血管内皮化情况，在光学显微镜(上海光密仪器有限公司)低倍镜下观察管腔内面内皮细胞覆盖率，0分：覆盖比率为零；1分：覆盖比率<25%；2分：覆盖比率25%-75%；3分：覆盖比率>75%。以血管损伤积分标准评估血管损伤情况：0分，内弹力板完整；1分，内弹力板断裂；2分，内弹力板和中膜断裂；3分，外弹力板断裂。以炎症积分评估其炎症情况：0分，无内膜炎症；1分，散在炎症细胞；2分，25%-50%血管周径内支架被炎症细胞包绕50%；3分，25%-50%血管周径内支架点被炎症细胞完全包绕。心肌标本需浸泡入多聚甲醛溶液中固定1周后，行石蜡包埋、切片，光镜下观察心肌细胞形态及结构。

免疫组织化学检测：支架植入1，6个月后，冠状动脉标本经石蜡包埋后用SP法(具体方法依据试剂盒说明进行)检测核因子κB抗体，并用微波进行抗体修复。

主要观察指标：支架植入前后的血液学检测及苏木精-伊红染色结果。

统计学分析：所有数据采用x(_)±s表示，多组之间均数的比较采用方差分析，两时间点间数据比较采用t 检验，由SPSS 17.0统计软件进行处理，P < 0.05(双侧检验)为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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讨论

可降解聚合物支架、可降解镁合金支架及可降解铁合金支架为目前主要研究的3大生物可降解支架系统。但镁在人体中耐蚀性较差，降解速率快，脆性大，塑形变形能力差，在应用上收到极大限制；而铁支架目前研究较少，其性能还缺少足够的实验研究。

现有证据表明以聚左旋乳酸为主体材料构建的支架表现出较大优势，代表产品以Guidant公司研发的BVS为主^[7-8]，而与金属永久支架相比，聚乳酸聚合物支架最大的不足就是其机械特性，聚合物支架不能保证有同样支撑力，并且更容易弹性回缩，同时支架材料相对比较松散，限制了其在小血管的应用。为弥补这一缺点，本实验所采用的新型生物全降解支架在聚左旋乳酸的基础上均匀融入无定型磷酸钙纳米颗粒。

无定型磷酸钙是采用湿化学法合成羟基磷灰石时发现的一种磷酸钙无定型中间相。由于无定型磷酸钙具有较其他晶态碳酸钙更大的溶解性能，可将其加入可降解聚合物种形成无机-有机复合材料^[9-10]，这种材料可以根据不同的需求调节其生物降解速率和生物活性，其最大的特点是无定型磷酸钙的加入，可以减轻甚至消除可降解聚合物在降解过程中产生酸性分解产物而导致的无菌性炎症反应，而且无定型磷酸钙的融入可增加支架早期的机械支撑力^[11]。对小型猪支架植入1，6个月的支架血管组织切片大体观察发现，支架与血管壁贴壁良好，未见支架断裂破损及回缩异位，表明在6个月中支架表现出良好的径向支撑性能。

目前研究的可降解支架生物相容性并没有达到100%，支架与血管接触位置仍会出现炎症反应。所以负载抗增殖药物随支架降解而释放是必须的，且更符合生物全降解支架的中期有效性和临床适用性。本实验的支架表面亦涂以携带特定剂量抗增殖药物紫杉醇的聚乳酸聚羟基乙酸聚合物与无定型磷酸钙的均匀混合物。

紫衫醇是一种衍生的二萜类化合物，可特异性抑制细胞的微管系统，使细胞静止于细胞周期的G₁晚期^[12]。在中国紫杉醇作为药物涂层支架的主要涂层药物之一，可抑制血管平滑肌的增生，防止血管早期的再狭窄^[13]。而将紫杉醇药物融入支架本体中可实现药物缓慢释放及高度可控，通过调控支架植入部位血管局部药物浓度，有望解除药物涂层支架对血管内皮和平滑肌双重抑制的弊端^[14-15]。但是，无定型磷酸钙的降解可产生钙离子，而钙离子在人体中对于维持细胞膜两侧的生物电位、维持正常神经传导功能等方面起着重要作用，本实验所检测的指标中并未证实无定

型磷酸钙降解对机体主要器官所造成的影响，可能与无定型磷酸钙所释放的钙量较少及作用局限有关。

本实验结果显示，聚乳酸聚羟基乙酸聚合物/无定型磷酸钙支架有良好的生物安全性。植入前与植入后1个月血常规和血生化检测未见明显变化，提示支架对血细胞计数、

肝肾功能均无明显不良反应。处死动物后，1，6个月心肌病理组织切片未见心肌坏死表现，局部无炎性细胞浸润，提示支架对心脏结构没有损害。

支架植入1，6个月时的冠状动脉组织切片，可见生物可降解支架完全扩张，支架梁与血管壁紧密贴合，无支架梁塌陷或脱垂，提示支架有良好的支撑力。所有标本均未见明显的炎症反应，说明支架具有良好的生物相容性。损伤积分数据显示支架植入1，6个月未见明显变化；炎症积分数据显示1个月时支架段血管壁出现炎症反应，但不重，可能与早期球囊扩张后血管壁损伤引起的炎症尚未消退有关；6个月的组织切片可见炎症基本消失，其炎症积分变化有统计学意义，提示支架在降解过程中没有局部不良反应，生物相容性良好；内皮化积分数据显示，支架植入1个月时已经发生了血管内皮化现象，说明支架内已有内皮组织产生；6个月时已完成完全内皮化。内皮化的产生可有效防止晚期血栓的形成，同时具有抑制内皮过度增生的作用。

核因子κB调控着细胞因子、黏附因子的表达。一般情况下，核因子κB以非活性状态滞留在细胞质中^[16]，受到刺激后，核因子κB转为激活状态，调控细胞因子、黏附分子及生长因子的基因表达^[17]，因而使这些基因控制的细胞因子、黏附蛋白、黏附分子等增多。大量的单核细胞趋化蛋白、细胞间黏附分子促使单核细胞与内皮细胞黏附并向内皮下迁移及泡沫化，从而形成脂质条纹、纤维斑块，进而导致血管动脉粥样的形成^[18]。对血管标本行核因子κB免疫组织化学染色后，光镜观察下可见植入6个月支架血管标本中阳性细胞数明显降低，提示随着时间的进展，促使核因子κB激活的刺激因素不断减少，继而血管粥样硬化进展的风险降低，而在这6个月中，支架完美的起到了支撑血管的作用，并且完成了内皮的完全覆盖。

结论：本实验结果显示，本课题所涉及新型生物药物全降解支架有良好的安全性和组织相容性，可有效防止晚期血栓的形成，但其体内降解过程，可能需要更长时间的观察；有效性方面，本实验未作与聚左旋乳酸支架或生物可降解支架对比，这将会在下一步研究中涉及到。

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